甲状腺激素抵抗综合征的确切病因并不清楚。绝大多数是由于甲状腺激素受体基因发生突变。
最常见的是甲状腺激素受体基因核苷酸发生变化或者缺失。使甲状腺激素受体的氨基酸顺序发生变化，导致受体结构和功能的变化，对甲状腺激素发生抵抗或不敏感。
其次为甲状腺激素受体数目的减少，而导致甲状腺激素作用的减弱。还有就是甲状腺激素受体后作用发生障碍。也可以引起甲状腺激素抵抗综合征。
最常见的是甲状腺激素受体β型功能区配体结合缺陷。
其次为甲状腺激素受体亲和力下降。由于抵抗程度不同，临床表现也是不同的。